lunes, 2 de abril de 2012
Demuestran los beneficios del resveratrol
El resveratrol es un polifenol natural con alto poder antioxidante que se encuentra en diversos alimentos y plantas
- 27 de marzo de 2012 Eroski consumer
Investigadores del Instituto Teófilo Hernando de I+D del Medicamento, adscrito a la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), han demostrado que el resveratrol, un polifenol natural con alto poder antioxidante que se encuentra en diversos alimentos y plantas, protege contra los efectos neurotóxicos de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), una grave enfermedad degenerativa que se origina en las neuronas motoras. Además, la investigación revela que el fármaco empleado actualmente en la terapia de esta patología, el riluzol, "no solo no muestra efectos neuroprotectores sino que es capaz de antagonizar los efectos beneficiosos del resveratrol", ha señalado la UAM.
Se ha postulado la existencia de un factor tóxico en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes de ELA como el responsable del daño neuronal. Sin embargo, "los estudios no son todavía claros a este respecto, ya que las conclusiones que arrojan son diferentes dependiendo del número de muestras analizadas, la estirpe neuronal y la especie estudiada", explicó la UAM. Los investigadores del Instituto Teófilo Hernando realizaron recientemente distintos experimentos para estudiar el efecto del LCR sobre cultivos de neuronas de corteza motora de rata. Como parte de su estudio, incubaron durante 24 horas estos cultivos neuronales con LCR procedentes de pacientes de ELA y los compararon con el efecto provocado por el LCR de controles sanos. De esta forma, observaron que alrededor de un 75% de los LCR procedentes de pacientes de ELA eran significativamente tóxicos para las neuronas motoras de rata.
"La pregunta siguiente sería buscar cuál podría ser el factor o los factores responsables de las acciones neurotóxicas de los LCR. Un candidato obvio era el glutamato, que ha sido implicado en el proceso neurodegenerativo que ocurre en pacientes con ELA así como en modelos de ratón de esta patología. Sin embargo, descartamos que ese aminoácido fuera el responsable de la muerte neuronal, pues bloqueantes de su receptor no fueron capaces de antagonizar el efecto tóxico de los LCR", expuso el Dr. Antonio García, catedrático de Farmacología de la UAM y director del grupo que llevó a cabo la investigación.
Según el estudio, publicado en "Brain Research", los procesos apoptóticos (o de muerte celular programada) que conducen a la muerte de las neuronas motoras en la ELA, incluyen el exceso de calcio citosólico y un aumento en la generación de radicales libres. Basándose en estas observaciones, los autores comprobaron que cuando los LCR de pacientes de ELA se coincubaron con concentraciones submicromolares de resveratrol, un polifenol natural con alto poder antioxidante, los efectos neurotóxicos de la ELA fueron mitigados de forma considerable.
En la actualidad, el único fármaco disponible para el tratamiento de la ELA es el riluzol. Su uso en fases avanzadas de la enfermedad "resulta desaconsejable y administrado de forma temprana prolonga unos meses la vida de los pacientes", señaló la UAM. Según experimentos realizados por el mismo equipo investigador, en los que también se tomó como modelo de estudio cultivos de neuronas de corteza motora de rata, "el riluzol no consiguió contrarrestar el efecto tóxico provocado por los LCR de los pacientes de ELA. Este resultado añade así más evidencia en contra de la idea de la implicación del glutamato en los efectos neurotóxicos de los LCR de enfermos de ELA", añadió la institución universitaria.
"Pero el hallazgo más sorprendente del estudio fue que, cuando las neuronas fueron coincubadas con resveratrol y riluzol, los efectos neuroprotectores del resveratrol frente a la neurotoxicidad de los LCR se perdieron por completo", detalló la Dra. Matilde Yáñez, quien encabeza el equipo del Dr. García. "Debido a que los ensayos clínicos con nuevos compuestos se realizan generalmente en pacientes con ELA tratados con riluzol, nuestro hallazgo sugiere que el riluzol podría tener un efecto negativo en lugar de un efecto aditivo o sinérgico con los nuevos compuestos que se están ensayando", agregó la investigadora.
La UAM concluye que el trabajo demuestra que los líquidos cefalorraquídeos de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica perjudican la viabilidad neuronal a través de un mecanismo independiente de glutamato. El resveratrol protege contra tales efectos neurotóxicos mientras que el riluzol, además de no mostrarse eficaz como agente neuroprotector, es capaz de antagonizar los efectos beneficiosos del resveratrol.
Se ha postulado la existencia de un factor tóxico en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes de ELA como el responsable del daño neuronal. Sin embargo, "los estudios no son todavía claros a este respecto, ya que las conclusiones que arrojan son diferentes dependiendo del número de muestras analizadas, la estirpe neuronal y la especie estudiada", explicó la UAM. Los investigadores del Instituto Teófilo Hernando realizaron recientemente distintos experimentos para estudiar el efecto del LCR sobre cultivos de neuronas de corteza motora de rata. Como parte de su estudio, incubaron durante 24 horas estos cultivos neuronales con LCR procedentes de pacientes de ELA y los compararon con el efecto provocado por el LCR de controles sanos. De esta forma, observaron que alrededor de un 75% de los LCR procedentes de pacientes de ELA eran significativamente tóxicos para las neuronas motoras de rata.
"La pregunta siguiente sería buscar cuál podría ser el factor o los factores responsables de las acciones neurotóxicas de los LCR. Un candidato obvio era el glutamato, que ha sido implicado en el proceso neurodegenerativo que ocurre en pacientes con ELA así como en modelos de ratón de esta patología. Sin embargo, descartamos que ese aminoácido fuera el responsable de la muerte neuronal, pues bloqueantes de su receptor no fueron capaces de antagonizar el efecto tóxico de los LCR", expuso el Dr. Antonio García, catedrático de Farmacología de la UAM y director del grupo que llevó a cabo la investigación.
Según el estudio, publicado en "Brain Research", los procesos apoptóticos (o de muerte celular programada) que conducen a la muerte de las neuronas motoras en la ELA, incluyen el exceso de calcio citosólico y un aumento en la generación de radicales libres. Basándose en estas observaciones, los autores comprobaron que cuando los LCR de pacientes de ELA se coincubaron con concentraciones submicromolares de resveratrol, un polifenol natural con alto poder antioxidante, los efectos neurotóxicos de la ELA fueron mitigados de forma considerable.
En la actualidad, el único fármaco disponible para el tratamiento de la ELA es el riluzol. Su uso en fases avanzadas de la enfermedad "resulta desaconsejable y administrado de forma temprana prolonga unos meses la vida de los pacientes", señaló la UAM. Según experimentos realizados por el mismo equipo investigador, en los que también se tomó como modelo de estudio cultivos de neuronas de corteza motora de rata, "el riluzol no consiguió contrarrestar el efecto tóxico provocado por los LCR de los pacientes de ELA. Este resultado añade así más evidencia en contra de la idea de la implicación del glutamato en los efectos neurotóxicos de los LCR de enfermos de ELA", añadió la institución universitaria.
"Pero el hallazgo más sorprendente del estudio fue que, cuando las neuronas fueron coincubadas con resveratrol y riluzol, los efectos neuroprotectores del resveratrol frente a la neurotoxicidad de los LCR se perdieron por completo", detalló la Dra. Matilde Yáñez, quien encabeza el equipo del Dr. García. "Debido a que los ensayos clínicos con nuevos compuestos se realizan generalmente en pacientes con ELA tratados con riluzol, nuestro hallazgo sugiere que el riluzol podría tener un efecto negativo en lugar de un efecto aditivo o sinérgico con los nuevos compuestos que se están ensayando", agregó la investigadora.
La UAM concluye que el trabajo demuestra que los líquidos cefalorraquídeos de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica perjudican la viabilidad neuronal a través de un mecanismo independiente de glutamato. El resveratrol protege contra tales efectos neurotóxicos mientras que el riluzol, además de no mostrarse eficaz como agente neuroprotector, es capaz de antagonizar los efectos beneficiosos del resveratrol.
Nuevo tratamiento se propone para el colesterol
| El anticuerpo PCSK9 se perfila como un potencial hipolipemiante primero en su clase |  |
Los nuevos datos de un estudio en Fase II presentados por Sanofi y Regeneron en el congreso del Colegio Americano de Cardiología demuestran disminuciones del 40% al 70% en el colesterol LDL (LDL-C) en pacientes tratados con estatinas
| Sanofi y Regeneron Pharmaceuticals, Inc. han anunciado los datos de dos estudios fase II con SAR236553/REGN727, un compuesto en investigación de administración subcutánea. Es un anticuerpo humano dirigido a PCSK9 (proprotein convertasa subtilisin/kexin tipo 9). Los datos se han presentado en el 61 Congreso Anual del Colegio Americano de Cardiología (ACC). Los datos mostraron que el tratamiento con SAR236553/REGN727 redujo de manera significativa la mediana de colesterol de baja densidad (LDL-C o colesterol “malo”) desde un 40% hasta un 72% en pacientes con LDL-C elevado y con tratamiento activo con una dosis estable de estatinas durante 8 a 12 semanas. “Muchos pacientes no son capaces de bajar su LDL-C suficientemente con dieta y medicación, a pesar de la disponibilidad de estatinas. Conforme las guías van evolucionando hay una necesidad real para medicaciones hipolipemiantes adicionales” declaró el Dr. James McKenney, Presidente y CEO del National Clinical Research, Inc., Profesor Emerito de la Virginia Commonwealth University School of Pharmacy, USA, e Investigador Principal del estudio. “Estos resultados sugieren que SAR236553/REGN727 puede permitir bajar el colesterol LDL-C en aquellos pacientes donde las estatinas no son suficientes”. Los datos del estudio DFI11565 han sido presentados por el Dr. McKenney en una sesión en el ACC y señalan que el citado estudio clínico fase II incluyó 183 pacientes con cifras elevadas de LDL-C (mayor o igual a 100 mg/dL) a pesar de estar siendo tratados con una dosis estable de atorvastatina (10, 20 o 40 mg). El objetivo del estudio era evaluar el efecto de añadir SAR236553/REGN727 al tratamiento con estatinas. En las 5 dosificaciones probadas, los pacientes que recibieron SAR236553/REGN727 durante 12 semanas alcanzaron y mantuvieron una reducción mediana de LDL-C desde el nivel base de entre el 40% hasta el 72% comparado con el 5% en los pacientes que recibieron placebo (p<0.0001). Los pacientes en el estudio se siguieron durante 20 semanas para evaluar seguridad. Los efectos adversos más comunes (EAs) con SAR236553/REGN727 fueron reacciones locales en el lugar de la inyección. Los EAs de consideración se detectaron en un paciente en el brazo de placebo y en tres pacientes en el brazo de tratamiento activo, incluyendo un paciente que experimentó una vasculitis leucocitoclastica. Seis pacientes en el brazo experimental interrumpieron el tratamiento de manera prematura debido a un EA. Las molestias musculares fueron poco frecuentes y de características similares entre los diferentes grupos de tratamiento. No hubo elevaciones significativas de enzimas hepáticas u otros valores de laboratorio en el brazo experimental. “Así pues, SAR236553/REGN727 ha demostrado eficacia disminuyendo LDL y un perfil de seguridad aceptable en la mayoría de los casos” dijo George D. Yancopoulos, M.D., Ph.D., Jefe del Departamento Científico de Regeneron y Presidente de los laboratorios de investigación de Regeneron. “La inhibición de PCSK9 está siendo investigada por su potencial en la disminución de LDL-C en pacientes que no lo pueden disminuir a niveles idóneos con tratamiento estándar”. El mecanismo PCSK9 es un ejemplo de cómo el estudio genético puede identificar nuevas dianas para desarrollar nuevas terapias. El papel del PCSK9 en el metabolismo lipídico fue descubierto hace unos años basado en estudios poblacionales.
Durante la sesión oral del ACC se presentaron también datos de otro estudio, el DFI11566. El estudio incluyó pacientes con hipercolesterolemia primaria con LDL-C elevado (mayor o igual a 100 mg/dL) que estaban en tratamiento continuado con bajas dosis de atorvastatina (10mg). El objetivo primario del estudio era comparar el efecto en la disminución del LDL-C del cambio a una dosis mayor de atorvastatina sola (80mg) en comparación con una dosis alta de atorvastatina combinada con SAR236553/REGN727. Los pacientes que recibieron SAR236553/REGN727 junto con atorvastatina 80mg alcanzaron una disminución del 73% en el LDL-C en comparación con la reducción mediana del 17% en pacientes que cambiaron a una dosis mayor de atorvastatina sola (p<0.001) tras 8 semanas. El estudio también incluía un tercer brazo en el que SAR236553/REGN727 se añadía a una dosis baja de atorvastatina. Los pacientes en este brazo consiguieron una reducción mediana del LDL-C del 66%. Los pacientes en el estudio fueron seguidos 16 semanas para evaluar seguridad. En este estudio el EA más frecuente con SAR236553/REGN727 fue la inyección. Hubo un EA severo en el brazo de SAR236553/REGN727 junto con atorvastatina 80mg (deshidratación) que se consideró que no estaba asociado al tratamiento. Actualmente está en marcha un estudio a largo plazo de seguridad y tolerabilidad con SAR236553/REGN727 (NCT01507831). El estudio se centra en pacientes con hipercolesterolemia que no están adecuadamente controlados con su terapia actual. Sanofi y Regeneron tienen previsto empezar los estudios Fase III para SAR236553/REGN727 en el segundo cuatrimestre del 2012. Sobre PCSK9 PCSK9 es conocido por ser un determinante de los niveles circulantes de LDL, se une a los receptores de LDL degradándolos de manera que quedan pocos disponibles en los hepatocitos para eliminar el exceso de LDL-C de la sangre. Además las terapias tradicionales para bajar el LDL como las estatinas estimulan la producción de PCSK9, lo que limita su propia habilidad para bajar el LDL-C. Al bloquear las vías del PCSK9 hay por tanto un potencial nuevo mecanismo para bajar el LDL-C. Sobre SAR236553/REGN727 SAR236553/REGN727 es un anticuerpo monoclonal humano que se dirige hacia el PCSK9, que se administra por vía subcutánea. Mediante la inhibición del PCSK9, un determinante de los niveles en sangre de LDL-C, SAR236553/REGN727 incrementa el número de receptores libres de LDL que pueden unirse al LDL circulante y eliminarlos de la sangre. SAR236553/REGN727 fue desarrollado usando una tecnología innovadora de Regeneron llamada VelocImmune® Acerca de los estudios SAR236553/REGN727 sobre hipercolesterolemia primaria en Fase II El estudio 11565 fue un estudio randomizado, doble-ciego, multi-dosis, con control placebo en 183 pacientes con hipercolesterolemia primaria y con dosis estables de atorvastatina. En este estudio, pacientes con dosis estable de atorvastatina 10, 20 o 40 mg con al menos 6 semanas con niveles de LDL-C por encima o igual a 100mg/dL o que tenían LDL-C por encima de 100mg/dL después de una fase previa con atorvastatina 10,20 o 40 mg fueron randomizados a una de las cinco dosis distintas de SAR236553/REGN727 (i.e. o bien 50, 100, o 150 mg cada dos semanas, o 200 o 300mg cada cuatro semanas alternando con placebo al menos 2 semanas) añadido a atorvastatina o placebo. El resultado primario del estudio fue el cambio en los niveles basales del LDL-C durante las 12 semanas que duró el estudio. Los pacientes fueron seguidos durante 20 semanas para evaluar su seguridad. El “estudio 11566” era un estudio randomizado, doble-ciego, multi-dosis con control placebo en 92 pacientes con hipercolesterolemia primaria. En este estudio, los pacientes con una dosis estable de atorvastatina 10 mg durante al menos 6 semanas y con niveles de LDL-C por encima o igual a 100 mg/dL, o que tenían unos niveles de LDL-C por encima o iguales a 100 mg/dL después de una fase previa con atorvastatina 10 mg, fueron randomizados (a) según el nivel de atorvastatina en sangre de 10 a 80mg junto con SAR236553/REGN727 150mg cada dos semanas, (b) según el nivel de atorvastatina en sangre de 10 a 80mg más placebo, o (b) manteniendo atorvastatina 10mg más SAR236553/REGN727 150mg cada dos semanas. El resultado primario del estudio fue el cambio de los niveles basales de LDL-C durante las 8 semanas de duración del estudio. Los pacientes fueron seguidos durante 16 semanas para evaluar su seguridad. |
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